Geboren in Ostböhmen, erhält Smetana bereits mit vier Jahren Geigen- und Klavierunterricht. Schon bald zieht es ihn nach Prag, wo er zunächst als Musiklehrer tätig ist, selbst Klavier bei Josef Proksch studiert und später mit seiner Frau Kateřina eine eigene Musikschule gründet.
Als Anhänger der Revolution von 1848/49 muss Smetana 1856 aus politischen Gründen seine Heimat verlassen und leitet in Schweden die Philharmonische Gesellschaft von Göteborg.
1861 kehrt Smetana nach Prag zurück und beteiligt sich an der tschechischen Nationalbewegung. Zunächst leitet er den patriotischen Gesangsverein „Hlahol“, ist dann Dirigent der tschechischen Philharmonischen Konzerte und wird 1866 Kapellmeister des Nationaltheaters. In dieser Zeit entstehen etliche Opern, darunter  „Die verkaufte Braut“, eine lustige Liebesgeschichte, die zunächst beim feinen Prager Publikum nicht ankommt. Heute gilt „Die verkaufte Braut“ mit ihrer pulsierenden Musik als tschechische Nationaloper.

Der sechsteilige Zyklus „Mein Vaterland“ beschreibt die böhmische Heimat Smetanas – „Die Moldau“ inszeniert auf wunderbare Weise die Reise vom kleinen Quell bis zum stolzen Fluss durch Prag. Doch als „Die Moldau“ 1875 zur Uraufführung kommt, ist Smetana bereits taub. 1884 stirbt Smetana in Prag.